Türkiye'nin en güncel forumlardan olan forumdas.com.tr'de forumda aktif ve katkısı olabilecek kişilerden gönüllü katkıda sağlayabilecek kişiler aranmaktadır.
Osteoartrit ve romatoid artrit üzere inflamatuar tabanda gelişen marazlarla ilgili son devirde yapılan keşifler mahsusen beyin-barsak aksının bu mevzuda değerli rol oynadığını göstermektedir. Vücuttaki inflamasyonun başlangıcı barsak duvarının geçirgenliğinin artması ve buradan geçen antijenlerin vücudun çeşitli yerlerinde antikorlara yol açarak illetleri tetiklemesidir. Bu noktada DNA baz dizilimini etkilemeyen metilasyon üzere yollar üzerinden çalışan epigenetik değişiklikler tesirli olmaktadır. Bu haberler osteoartrit ve inflamatuar artritler sahasında kullanılan Non steroidal antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler, TNF-alfa inhibitörleri ve IL-17, IL-1, IL-23 üzere yolakları inhibe etmeye çalışan yeni molekülerin yanında fitoterapi ve nutrasötiklerin de marazları modifiye edebileceğini gösterdi. Bu sahada Boswellia Serrata, Curcuma Longa, Zingiber officinalis, epigallekatein gallat (ECGC), Salix alba, glukozaminoglikanlar, kondroitin sülfat, denatüre olmayan kollajenler ile ilgili randomize denetimli çalışmaların sayısı artmaktadır.
Kas iskelet hastalıklarında fitoterapi ajanlarının rolü her geçen gün artmakta ve elde edilen kanıtlar kimi unsurları hem inflamasyonun baskılanmasında hem de ağrının azaltılmasında ön plana çıkarmaktadır.
Anahtar Sözler: Fitoterapi, inflamatuar marazlar, ağrı, nutrasötikler
Tamamlayıcı tıp pratiklerinin içinde fitoterapi ve nutrasötikler kıymetli bir yan tutmaktadır. ‘Doses fixit venenus’ Doz zehiri belirler Paracelcus’un tıp tarihine geçen kelamlarından biridir. Kimyasal yolla elde edilen sentetik ilaçların yan tesirleri bilim kişilerini , kadim bir tedavi olan doğal ve bitkisel tedaviye yönlendirdi.
DSÖ’ye nazaran Bitkisel Tedaviler :‘Bir yahut birden çokça organıyla tedavi edici yahut illetleri önleyici olabilen yahut rastgele bir kimyasal-farmasötik sentezin öncüsü olabilen bitki çeşitleridir.” Nutrasötik terimi 1989 yılında Dr. Stephen DeFelice tarafından Beslenme ve farmasötik sözlerinin birleştirilmesi sonucu oluşturulmuştur.(1)
Fitoterapi (phytos=bitki, therapy=tedavi), bitkisel tedaviyi tanımlayan öbür bir kavramdır. Bitkisel tedavinin tarihi insan tarihi kadar eskilere dayanmakla birlikte günümüz bitkisel tıbbı, kaynağını Çin ve Hindistan‟dan alır. Yerküre Sıhhat Örgütü (DSÖ) tarafından 1991 yılında Cenevre içtimasında yapılan tarife nazaran bitkisel ilaç; bitkisel drog yahut karışımlarını olduğu üzere yahut değişik preparatları halinde tesirli kısım olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş, tıbbi eserler yahut müstahzarlardır.(2)
Arkeolojik çalışmalar, şifalı bitkilerin yaklaşık olarak 60.000 yıl evvelden yani Paleolitik periyottan bu yana tasarrufta olduğunu göstermektedir. Bitkilerin tıbbi tasarrufları hakkında malumatlar içeren Çin ve Mısır kaynakları ise M.Ö. 3000‟li yıllara dayanmaktadır. Rig Veda M.Ö.2500 yıllarında ürünlerinde 1000‟e yakın şifalı bitkiden bahseder. Çağdaş tıbbın kurucusu Hipokrat, kitaplarında 400‟e yakın bitkisel ilaca yan vermiştir. İslam uygarlık tarihinde de, bu bahiste Ebu Reyhan‟ın kaleme aldığı “Kitab-al Saydalafi al Tıp” isimli yapıtında 20‟ye yakın şifalı bitkiden bahsedildiği görülmektedir . İbn-i Sina ve Al Gafini‟nin hazırladığı ve içerisinde 800 kadar bitkisel ve hayvansal ilacın bulunduğu Tıp Kanunu ürünü ise günümüzde bile hala referans eserler arasındadır.(3)
Günümüzde nutrasötikler ve fitoterapi eserleri birçok sahada ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmaktadır. Burada ilaç ve nutrasötik etkileşimine çok dikkat etmek gerekir. Örneğin sarımsak tasarrufu warfarinle birlikte INR artışı ve kanamaya yol açabilir. Sedasyon gayeli kullanılan St John’s Worth ise serotonin geri alım inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında serotonin sendromuna yol açabilir. Ya da oral kontraseptiflerle birlikte alındığında menstrüel kanamayı artırabilir. Fitoterapi ve nutrasötiklerin tüm tıptaki tasarruf yerlerini anlatmak fakat kitap seviyesinde mümkün olabilir. O nedenle bu derlemede daha çok kas iskelet kaynaklı ağrılar konusundaki tesirlerinden bahsedilecektir. (4)
Fitoterapi eserleriyle ilgili çalışmalarda en büyük sorun standardizasyon eksikliği ve çalışmaların aktifliğinin düşük olmasıdır. Brezilya’da fitoterapi eserlerinin osteoartritte tasarrufuyla ilgili yapılan bir derlemede Boswellia serrata (n = 2), Curcuma longa (n = 3), Harpagophytum procumbens (n = 1), Salix daphnoides (n = 3), Uncaria guianensis (n = 2) ve Zingiber officinale (n = 5) ağrı ve günlük ömür aktivitelerinde plasebo ve non steroidal antiinflamatuar ilaçlarla karşılaştırıldı. B. Serrata ağrı denetiminde valdecoxib ve plasebodan üstün izlenirken, Z. Officinale yalnızca plaseboya nazaran üstün bulundu. (5,6)
FDA birçok farklı eseri nutrasötik olarak kabul etmektedir. Bunların arasında antioksidan vitaminler,fenolik bileşikler, terpenoitler, steroitler ,indoller ,lifler yan almaktadır. Aşağıdaki tablolarda kas iskelet ağrılarında kullanılan nutrasötiklerin tesir mekanizmaları ve klinik aktiflikleri özetlendi. (7) (Tablo 1).
Tablo 1 Nutrasötiklerin kas iskelet sisteminde tasarrufu,klinik tesirleri, tesir mekanizmaları
Kollajen lifleri dışında artiküler kıkırdak ve sinovyal sıvının değerli bir modülü ve üretimde oran-sınırlayıcı faktördür. Metaanalizlerde eklem açıklığı daralmasının yavaşlatılması, ağrı ve inflamasyonun azalması tespit edildi. Glukozamin ve kondroitin dozları munfasıl devirlerde verilmeli. Standart verilen 1500 mg glukozamin dozu ise 75 kg’ın üzerindeki insanlarda yerinde olmaz. (Günlük 20 mg/kg) (8)
GAG, n-3 yağ asitleri eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) ile birlikte birçok çalışmada WOMAC skorlarında güzelleşmeye yol açtı. Kombinasyon tedavilerinde osteoartrit için Glukozamin kg başına 20 mg ,1200 mg kondroitin sülfat , 2-4 g EPA ve balık yağından DHA ,Hodan yağı ve çuha çiçeği yağından 450-2000 mg linolenik asid ve 300 mg krill yağı önerilmektedir. ASU avokado ve soya yağının sterolden varlıklı hidrolize lipid modülü olup kondrositlerde anabolik, antikatabolik ve antiinflamatuar tesir gösterir. 3 ay süren iki çalışmada günlük 300 mg/g ASU kullanan hastalarda diz ve kalça OA’ya bağlı ağrıda azalma izlendi. ASU tasarrufu, IL-1, IL-6, IL-8 , prostaglandin E2 inhibisyonu, TGF faktör-β, kollajen ve agrekan sentezinde artmaya yol açar.(9)
S-Adenozil-Metionin (SAMe) Hayvan çalışmalarında glukozaminle kombine MSM 1500-3000 mg dozlarda OA’ya bağlı ağrı ve effüzyonu azalttı. SAMe sinovyal hücreleri glutatyon azalmasını engelleyerek korur. SAMe ile 12 hafta boyunca NSAID’lere nazaran daha uzun müddetli klinik tesir gösterdi. Hepatik ve renal rahatsızlıklarda SAMe’nin metabolik aktivasyon için gereken metionin azalır, bu nedenle tercih edilmelidir. Homosistein metabolizma eseri olduğu için homosistenemi oluşmaması için kâfi B vitamini takviyesi yapılmalıdır.(10)
Denatüre olmayan tip II kollajen oral bağışıklık sistemi üzerinden T hücreleri yine eğiterek tesir gösterir. Günde 40 mg ikincil ya da üçüncül ilaç olarak eklenebilir. Hidrolize tip II kollajen ise kıkırdak matriksini destekler.Tavuk hidrolize sternal kıkırdak GAG,HA ve kondroitin sülfat içerir. 10 g/gün hidrolize kollajen 24 haftada yumurta albüminden üstündür.(11)
Fitoflavionidler arasında epigallokatekin gallat, elligatannin, kurkuminoit, stilbenoid, resveratrol, quercetin, hesperidin, nobiletin, naringenin, oleuropin konum alır.Yalıçamı kabuğu ekstresi ile OA’da WOMAC skorlarında azalma tespit edildi. Münhasıran ürat kristallerine bağlı eklem inflamasyonunu azalttı. Kronik venöz yetmezlik, DM, kardiovasküler illetler, metabolik sendrom, astım vb üzere kronik hastalıklarda kullanılmaktadır. Flavocoxid Scutellaria baicalensis ve Acacia catechu’dan ayrıştırılan baicalin ve kateşin ekstrelerinden oluşur. Bu flavonoidler COX-1, COX-2 ve 5-LOX aktivitelerini inhibe eder.12 haftalık randomize çift kör çalışmada 500 mg flavocoxid günde 2 kez verildiğinde ağrıyı azaltmada hafif ve orta seviye OA’da Naproksen kadar dinamik bulundu. (12)
Şeytan pençesi (Harpagophytum procumbens) bir Güney Afrika bitkisidir ve IL-1β’ye bağlı MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 üretimini azaltır. Günlük 60 mg harpagosid tasarrufu kalça ve diz OA’da 4000 hasta üzerinde hem dinamik hem de inançlı bulundu. OA tedavisinde 3-4. sırada kullanılabilir. . Günlük 6 kapsülx435 mg 100 mg diaserinle 4 ay boyunca 122 diz ve kalça oa’lı hastada karşılaştırıldı. Ağrı ve engellilikte iki öbekte da manalı düzgünleşme tespit edildi. Şeytan pençesi kullanan küme daha az analjezik ve NSAII kullanırken diaserine nazaran daha az yan tesir bildirildi. (13)
Boswellia serrata ağaç kabuğundan oleoresin de klasik tıpta antiinflamatuar özellikleri nedeniyle kullanılır.5-LOX inhibisyonu sayesinde RA,OA, astım vb tesirlidir. Prostaglandin E sentaz üzerinden inflamasyonu etkilemektedir.8 haftalık çift kör , radomize bir çalışmada 333 mg B serrata ekstresinin günde 3 kere ağrı, mobilite ve effüzyonda faal olduğu izlendi. Boswellia serrata ise 30 hastalık diz oa öbeğinde 8 hafta içinde 333 mg’la manalı güzelleşme 100-250 mg 5-loxin ile 90 günde ağrı ve fonsiyonellikte mealli düzelmeye yol açtı. Günde 1 g B. Serrata ile 10 mg valdecoxib’in karşılaştırıldığı çalışmada iki kümede da düzgünleşme izlenirken ilaç kesildikten bir ay sonra B. Serrata öbeğinde ağrıda azalma devam etti. (14)
Bromelain ananasın kök ve olgunlaşmamış meyvelerinden sentezlenen proteolitik enzimlerdir. Birçok küçük çalışmada 270-1800 mg Bromelain diklofenakla karşılaştırıldı ve baş karıştırıcı sonuçlar bulundu, başkaca 945 mg kullanıldığında 100 mg diklofenak önünde ziyade advers tesir gösterdi. (15)
Hu ve arkadaşları ise opioide bağlı gelişen hiperaljezide Ca/kalmoduline bağlı protein kinaz Iıα aktivitesini azaltarak tesirli olduğu tespit edildi. Polifenoller mahsusen Akdeniz kesiminde yetişen zeytin ağaçlarının (Oleaeuropaea ) meyvelerinden üretilmektedir. Son yıllarda bergamot suyu da polifenol kaynağı olarak tabir edilmektedir. Nitrik oksit,superoksit ve peroksinitritlerin temizlenmesi morfine bağlı gelişen toleransın azaltılmasında etkendir. Hidroksitirozol ve olueropein morfin toleransını nitratlama üzerinden engellemektedir. Ratlarda tekrarlayıcı morfin dozları dorsal boynuzda tirozin nitratlı proteinlerin artmasına yol açar. Bu proteinin nitratlanması spinal kordda glutamat seviyelerini artırır. Bergamot polifenolik ve benzeri moleküller opioide bağlı hiperaljeziyi, superoksit dismutazı azaltarak dengelerler. (16)
Cetyl myristoleate (CMO) mristolik asidin setil esteridir. Antiinflamatuar ve immun modülatör olarak makbul. CMO ile plasebonun kaşılaştırıldığı RKÇ’da kronik diz oa’lı 64 hasta 68 gün tedavi aldı. Diz fleksiyonunda denetim öbeğinde 1.1, tedavide ise 10.1 noktalık artış izlendi. 2. RKÇ’de ise CMO topikal olarak 40 diz oa’lı hastada uygulandı.30 gün boyunca tatbikten sonra tedavi öbeğinde ROM ve fonksiyonda düzgünleşme gözlendi.(17)
Zingiber officinale ve curcuma longa zingiberaceae ailesindendir. Zingiber officinale’nin diz oa ağrısındaki aktifliğinin 3 ay sonra başladığı söz edilmektedir. Zencefil tasarrufunda plaseboya nazaran % 45/ % 16 nispetlerinde dispepsi ve bulantı tespit edilebilir. Zencefil ve zerdeçalin yiyeceklerle alınan küçük dozlarında kronik ağrılı romatizmal hastalıklarda manalı tesiri yoktur. (18)
Kuşburnu ile ilgili üç çalışmada 94-112 osteoartritli hastada 1 g ile 5 g 3 aya kadar uygulandı. Kalça osteoartrit öbeğinde dize nazaran ROM’da daha besbelli düzgünleşme gözlenirken, ağrı ve fonksiyonellik her iki öbekte da arttı. (19)
Beyaz söğüt kabuğu (salix alba) salisin içermektedir. Bu süratle salisilik aside dönüşür. Plaseboyla 2 hafta içinde 78 diz va kalça oa hastada 240 mg/gün karşılaştırıldı. WOMAC’da ağrıda plaseboya nazaran mealli azalma (%14/2) izlendi. 2. çalışmada 127 diz ve kalça oa’lı hastada plasebo ve diklofenak sodyum (100 mg) 6 hafta karşılaştırıldı. Diklofenak sodyum ile aktiflik açısından fark izlenmedi. (20)
Capsicum frutescens Cochrane Back Group Study’de bel ağrısında plaseboyla karşılaştırıldığında mealli tesire sahip olduğu tespit edildi. Çam kabuğu da 100 diz oa’lı hasta kümesinde pycnogenol 150 mg ile plasebo karşılaştırıldığında ağrı ve fonksiyonda düzgünleşme gözlendi. 2. çalışmada 156 hasta günde 100 mg pycnogenol kullanırken NSAII tasarrufunda azalma (% 58/1) ve gastrointestinal semptom azalması (% 63/3) izlendi. Önemli bir yan tesir ise görülmedi. (21)
Bel ağrısıyla ilgili 1000’nin üzerinde randomize denetimli çalışma mevcuttur. Derlemelerde egzersiz tedavisi, davranışsal tedaviler, multidisipliner tedavi programları ve kısa devir NSAII tasarrufu kronik bel ağrısında dinamik olarak önerilmektedir. Commiphora molmol (mür), capsicum frutescens, salix alba,melaleuca alternifolia, angelica sinensis, aloe vera,thymus officinalis (kekik),menthe peperita, arnica montana, curcuma longa, tanacetum parthenium,harpagophytum procumbens, zingiber officinale ağrı yerinde çalışılmış nutrasötikler arasında mahal alır. (21)
Tendinitlerde de fitoterapi eserlerinin tasarrufu çalışmalarla kanıtlanmaktadır. Bovin tenositlerde glukozamin ve kondroitin sülfat eklenmesiyle kollajen sentezi % 69 nispetinde artmaktadır. Hidrolize Tip 1 Kollajen tasarrufuyla Dermatansülfat oluşumunda artış, HA oluşumunda azalma gerçekleşti.
L-arjinin-alfa ketoglutarat nitrik oksit sentezinde kritik bir aminoasittir, NO TGF-β sentezini azaltır, böylelikle fibrozis ve kronik inflamasyon da dengelenir.
Curcumin neovaskülarizasyonu ve endotel hücre oluşumunu presler. Ratlarda patellar tendon yaralanmasında Malonildialdehit seviyesi azalırken tendon karakteristik özellikleriyle güzelleşir. Bosvelik Asit ve MSM’in ise tendinopatilerde çalışması yoktur. Bromelin ise Aşil tendinopatide MDA seviyesini düşürür. Tendoactive : Mukopolisakkaridazlar, hidrolize tip 1 kollajen, vitamin C NF-kB aktivitesini insan tenositlerinde azaltır. Aşil peritendinopatisinde Glukozamin ile indometasin karşılaştırıldı, hastaların 2/3’unde Glukozamin daha ekin izlendi. Rotator manşon operasyonundan sonra tip 1 kollajen, arjinin L alfa ketogluterat, MSM ve bromelin karışımı ağrıyı azaltmada faal saptandı.
Aşil tendinopatilerinde L-arjinin ketogluterat , polifenol, MSM, bromelin, tip 1 kollajen ve Vitamin C tatbikiyle ağrıda azalma ve yalnızca ESWT ile karşılaştırılınca manalı düzgünleşme seviyesi tespit edildi.
Mukopolisakkaritler, tip 1 kollajen ve vitamin C molekülü 90 gün pratik sonrası Aşil (38 %), patellar (46 %) ve ekstensör tendonlarda (% 77) düzgünleşme izlendi. Glukozamin kondroitin sülfat, vitamin C, tip 1 kollajen, L-arjinin-alfa-ketogluterat, BA,curcumin ve MSM içeren molekülün tatbikinden 2 hafta sonra mealli düzelme izlendi. (23)
Kas iskelet sistemi ağrılarında fitoterapi eserleri yahut nutrasötiklerin son yıllarda ön plana çıktığı görülmektedir. ABD üzere memleketlerde osteoartrit tedavisinde bu üzere eserlerin tasarruf orantıları % 47 seviyesindedir. Bu kadar sık kullanılan ilaç dışı tedavilerin doz, vade, karşılıklı etkileşim üzere parametrelerine dikkat etmek gerekmektedir. Bu hususta yeni randomize denetimli çalışmalara ve metaanalizlere, ileride rehberlerin yine düzenlenmesine gerek duyulacaktır.
Kaynaklar:
Nutrasötikler, Başaran AA, Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008;28(Suppl): p:146-S149
World Health Organization: Programme or traditional medicines, Guidelines for the assesment of herbal medicines, WHO, Cenevre (1991).
Alıcılar ve aktarlar açısından şifalı bitkilere zatî yaklaşım, Bilirkişilik tezi, Akçakaya MS, 2015, Aydın.
Angelo A. Izzo, Edzad Ernst. Interactions Between Herbal Medicines and Prescribed Drugs.Drugs 2001: 61 (15): 2163-2175
Moura Mdel G, Lopes LC, Biavatti MW, Busse JW, Wang L, Kennedy SA, Bhatnaga N, Bergamaschi Cde C. Brazilian oral herbal medication for osteoarthritis: a systematic review protocol. Syst Rev. 2016 May 21;5:86.
Del Grossi Moura M, Lopes LC, Biavatti MW, Kennedy SA, de Oliveira E Silva MC,Silva MT, de Cássia Bergamaschi C. Oral herbal medicines marketed in Brazil for the treatment of osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Phytother Res. 2017 Nov;31(11):1676-1685.
Cameron M, Chrubasik S. Oral herbal therapies for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 22;5.
Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP, Maheu E, Rannou F, Branco J, Luisa Brandi, M, Kanis JA, Altman RD, Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Reginster JY. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11.
Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part I: focus on fatty acids and macronutrients. PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S145-54.
Lopez, OA nutritional interventions part II, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation 1934-1482/12/ Vol. 4, S155-S168, May 2012.
Bello AE, Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006 Nov;22(11):2221-32. Review.
Dragos D, Gilca M, Gaman L, Vlad A, Iosif L, Stoian I, Lupescu O. Phytomedicine in Joint Disorders. Nutrients. 2017 Jan 16;9(1)
Fiebich BL, Muñoz E, Rose T, Weiss G, McGregor GP. Molecular targets of the anti-inflammatory Harpagophytum procumbens (Devil’s claw): Inhibition of TNF alpha and COX-2 yeniden expression by preventing activation of AP-1. Phytother Res 2011;10:36-45
Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee: A randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine 2003;10:3-7.
Kasemsuk T, Saengpetch N, Sibmooh N, Unchern S. Improved WOMAC score following 16-week treatment with bromelain for knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2016 Oct;35(10):2531-40.
Basu A, Schell J, Scofield RH. Dietary fruits and arthritis. Food Funct. 2018 Jan 24;9(1):70-77.
Lee SC, Jin HS, Joo Y, Kim YC, Moon JY. The minimal effective dose of cis-9-cetylmyristoleate (CMO) in persons presenting with knee joint pain: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). 2017 Mar;96(9):e6149.
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, Altman RD, Juhl C, Tarp S, Zhang W,Christensen R. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23(1):13-21.
Christensen R, Bartels EM, Altman RD, Astrup A, Bliddal H. Does the hip powder of Rosa canina (rosehip) reduce pain in osteoarthritis patients? A meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Sep;16(9):965-72.
Shara M, Stohs SJ. Efficacy and Safety of White Willow Bark (Salix alba) Extracts. Phytother Res. 2015 Aug;29(8):1112-6. doi: 10.1002/ptr.5377. Epub 2015 May 22. Review.
Gagnier JJ, Oltean H, van Tulder MW, Berman BM, Bombardier C, Robbins CB.
Herbal Medicine for Low Back Pain: A Cochrane Review. Spine (Phila Pa 1976). 2016 Jan;41(2):116-33.
Fusini F, Bisicchia S, Bottegoni C, Gigante A, Zanchini F, Busilacchi A.Nutraceutical supplement in the management of tendinopathies: a systematic review. Muscles Ligaments Tendons J. 2016 May 19;6(1):48-57.
Kas iskelet hastalıklarında fitoterapi ajanlarının rolü her geçen gün artmakta ve elde edilen kanıtlar kimi unsurları hem inflamasyonun baskılanmasında hem de ağrının azaltılmasında ön plana çıkarmaktadır.
Anahtar Sözler: Fitoterapi, inflamatuar marazlar, ağrı, nutrasötikler
Tamamlayıcı tıp pratiklerinin içinde fitoterapi ve nutrasötikler kıymetli bir yan tutmaktadır. ‘Doses fixit venenus’ Doz zehiri belirler Paracelcus’un tıp tarihine geçen kelamlarından biridir. Kimyasal yolla elde edilen sentetik ilaçların yan tesirleri bilim kişilerini , kadim bir tedavi olan doğal ve bitkisel tedaviye yönlendirdi.
DSÖ’ye nazaran Bitkisel Tedaviler :‘Bir yahut birden çokça organıyla tedavi edici yahut illetleri önleyici olabilen yahut rastgele bir kimyasal-farmasötik sentezin öncüsü olabilen bitki çeşitleridir.” Nutrasötik terimi 1989 yılında Dr. Stephen DeFelice tarafından Beslenme ve farmasötik sözlerinin birleştirilmesi sonucu oluşturulmuştur.(1)
Fitoterapi (phytos=bitki, therapy=tedavi), bitkisel tedaviyi tanımlayan öbür bir kavramdır. Bitkisel tedavinin tarihi insan tarihi kadar eskilere dayanmakla birlikte günümüz bitkisel tıbbı, kaynağını Çin ve Hindistan‟dan alır. Yerküre Sıhhat Örgütü (DSÖ) tarafından 1991 yılında Cenevre içtimasında yapılan tarife nazaran bitkisel ilaç; bitkisel drog yahut karışımlarını olduğu üzere yahut değişik preparatları halinde tesirli kısım olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş, tıbbi eserler yahut müstahzarlardır.(2)
Arkeolojik çalışmalar, şifalı bitkilerin yaklaşık olarak 60.000 yıl evvelden yani Paleolitik periyottan bu yana tasarrufta olduğunu göstermektedir. Bitkilerin tıbbi tasarrufları hakkında malumatlar içeren Çin ve Mısır kaynakları ise M.Ö. 3000‟li yıllara dayanmaktadır. Rig Veda M.Ö.2500 yıllarında ürünlerinde 1000‟e yakın şifalı bitkiden bahseder. Çağdaş tıbbın kurucusu Hipokrat, kitaplarında 400‟e yakın bitkisel ilaca yan vermiştir. İslam uygarlık tarihinde de, bu bahiste Ebu Reyhan‟ın kaleme aldığı “Kitab-al Saydalafi al Tıp” isimli yapıtında 20‟ye yakın şifalı bitkiden bahsedildiği görülmektedir . İbn-i Sina ve Al Gafini‟nin hazırladığı ve içerisinde 800 kadar bitkisel ve hayvansal ilacın bulunduğu Tıp Kanunu ürünü ise günümüzde bile hala referans eserler arasındadır.(3)
Günümüzde nutrasötikler ve fitoterapi eserleri birçok sahada ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmaktadır. Burada ilaç ve nutrasötik etkileşimine çok dikkat etmek gerekir. Örneğin sarımsak tasarrufu warfarinle birlikte INR artışı ve kanamaya yol açabilir. Sedasyon gayeli kullanılan St John’s Worth ise serotonin geri alım inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında serotonin sendromuna yol açabilir. Ya da oral kontraseptiflerle birlikte alındığında menstrüel kanamayı artırabilir. Fitoterapi ve nutrasötiklerin tüm tıptaki tasarruf yerlerini anlatmak fakat kitap seviyesinde mümkün olabilir. O nedenle bu derlemede daha çok kas iskelet kaynaklı ağrılar konusundaki tesirlerinden bahsedilecektir. (4)
Fitoterapi eserleriyle ilgili çalışmalarda en büyük sorun standardizasyon eksikliği ve çalışmaların aktifliğinin düşük olmasıdır. Brezilya’da fitoterapi eserlerinin osteoartritte tasarrufuyla ilgili yapılan bir derlemede Boswellia serrata (n = 2), Curcuma longa (n = 3), Harpagophytum procumbens (n = 1), Salix daphnoides (n = 3), Uncaria guianensis (n = 2) ve Zingiber officinale (n = 5) ağrı ve günlük ömür aktivitelerinde plasebo ve non steroidal antiinflamatuar ilaçlarla karşılaştırıldı. B. Serrata ağrı denetiminde valdecoxib ve plasebodan üstün izlenirken, Z. Officinale yalnızca plaseboya nazaran üstün bulundu. (5,6)
FDA birçok farklı eseri nutrasötik olarak kabul etmektedir. Bunların arasında antioksidan vitaminler,fenolik bileşikler, terpenoitler, steroitler ,indoller ,lifler yan almaktadır. Aşağıdaki tablolarda kas iskelet ağrılarında kullanılan nutrasötiklerin tesir mekanizmaları ve klinik aktiflikleri özetlendi. (7) (Tablo 1).
Tablo 1 Nutrasötiklerin kas iskelet sisteminde tasarrufu,klinik tesirleri, tesir mekanizmaları
Kollajen lifleri dışında artiküler kıkırdak ve sinovyal sıvının değerli bir modülü ve üretimde oran-sınırlayıcı faktördür. Metaanalizlerde eklem açıklığı daralmasının yavaşlatılması, ağrı ve inflamasyonun azalması tespit edildi. Glukozamin ve kondroitin dozları munfasıl devirlerde verilmeli. Standart verilen 1500 mg glukozamin dozu ise 75 kg’ın üzerindeki insanlarda yerinde olmaz. (Günlük 20 mg/kg) (8)
GAG, n-3 yağ asitleri eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) ile birlikte birçok çalışmada WOMAC skorlarında güzelleşmeye yol açtı. Kombinasyon tedavilerinde osteoartrit için Glukozamin kg başına 20 mg ,1200 mg kondroitin sülfat , 2-4 g EPA ve balık yağından DHA ,Hodan yağı ve çuha çiçeği yağından 450-2000 mg linolenik asid ve 300 mg krill yağı önerilmektedir. ASU avokado ve soya yağının sterolden varlıklı hidrolize lipid modülü olup kondrositlerde anabolik, antikatabolik ve antiinflamatuar tesir gösterir. 3 ay süren iki çalışmada günlük 300 mg/g ASU kullanan hastalarda diz ve kalça OA’ya bağlı ağrıda azalma izlendi. ASU tasarrufu, IL-1, IL-6, IL-8 , prostaglandin E2 inhibisyonu, TGF faktör-β, kollajen ve agrekan sentezinde artmaya yol açar.(9)
S-Adenozil-Metionin (SAMe) Hayvan çalışmalarında glukozaminle kombine MSM 1500-3000 mg dozlarda OA’ya bağlı ağrı ve effüzyonu azalttı. SAMe sinovyal hücreleri glutatyon azalmasını engelleyerek korur. SAMe ile 12 hafta boyunca NSAID’lere nazaran daha uzun müddetli klinik tesir gösterdi. Hepatik ve renal rahatsızlıklarda SAMe’nin metabolik aktivasyon için gereken metionin azalır, bu nedenle tercih edilmelidir. Homosistein metabolizma eseri olduğu için homosistenemi oluşmaması için kâfi B vitamini takviyesi yapılmalıdır.(10)
Denatüre olmayan tip II kollajen oral bağışıklık sistemi üzerinden T hücreleri yine eğiterek tesir gösterir. Günde 40 mg ikincil ya da üçüncül ilaç olarak eklenebilir. Hidrolize tip II kollajen ise kıkırdak matriksini destekler.Tavuk hidrolize sternal kıkırdak GAG,HA ve kondroitin sülfat içerir. 10 g/gün hidrolize kollajen 24 haftada yumurta albüminden üstündür.(11)
Fitoflavionidler arasında epigallokatekin gallat, elligatannin, kurkuminoit, stilbenoid, resveratrol, quercetin, hesperidin, nobiletin, naringenin, oleuropin konum alır.Yalıçamı kabuğu ekstresi ile OA’da WOMAC skorlarında azalma tespit edildi. Münhasıran ürat kristallerine bağlı eklem inflamasyonunu azalttı. Kronik venöz yetmezlik, DM, kardiovasküler illetler, metabolik sendrom, astım vb üzere kronik hastalıklarda kullanılmaktadır. Flavocoxid Scutellaria baicalensis ve Acacia catechu’dan ayrıştırılan baicalin ve kateşin ekstrelerinden oluşur. Bu flavonoidler COX-1, COX-2 ve 5-LOX aktivitelerini inhibe eder.12 haftalık randomize çift kör çalışmada 500 mg flavocoxid günde 2 kez verildiğinde ağrıyı azaltmada hafif ve orta seviye OA’da Naproksen kadar dinamik bulundu. (12)
Şeytan pençesi (Harpagophytum procumbens) bir Güney Afrika bitkisidir ve IL-1β’ye bağlı MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 üretimini azaltır. Günlük 60 mg harpagosid tasarrufu kalça ve diz OA’da 4000 hasta üzerinde hem dinamik hem de inançlı bulundu. OA tedavisinde 3-4. sırada kullanılabilir. . Günlük 6 kapsülx435 mg 100 mg diaserinle 4 ay boyunca 122 diz ve kalça oa’lı hastada karşılaştırıldı. Ağrı ve engellilikte iki öbekte da manalı düzgünleşme tespit edildi. Şeytan pençesi kullanan küme daha az analjezik ve NSAII kullanırken diaserine nazaran daha az yan tesir bildirildi. (13)
Boswellia serrata ağaç kabuğundan oleoresin de klasik tıpta antiinflamatuar özellikleri nedeniyle kullanılır.5-LOX inhibisyonu sayesinde RA,OA, astım vb tesirlidir. Prostaglandin E sentaz üzerinden inflamasyonu etkilemektedir.8 haftalık çift kör , radomize bir çalışmada 333 mg B serrata ekstresinin günde 3 kere ağrı, mobilite ve effüzyonda faal olduğu izlendi. Boswellia serrata ise 30 hastalık diz oa öbeğinde 8 hafta içinde 333 mg’la manalı güzelleşme 100-250 mg 5-loxin ile 90 günde ağrı ve fonsiyonellikte mealli düzelmeye yol açtı. Günde 1 g B. Serrata ile 10 mg valdecoxib’in karşılaştırıldığı çalışmada iki kümede da düzgünleşme izlenirken ilaç kesildikten bir ay sonra B. Serrata öbeğinde ağrıda azalma devam etti. (14)
Bromelain ananasın kök ve olgunlaşmamış meyvelerinden sentezlenen proteolitik enzimlerdir. Birçok küçük çalışmada 270-1800 mg Bromelain diklofenakla karşılaştırıldı ve baş karıştırıcı sonuçlar bulundu, başkaca 945 mg kullanıldığında 100 mg diklofenak önünde ziyade advers tesir gösterdi. (15)
Hu ve arkadaşları ise opioide bağlı gelişen hiperaljezide Ca/kalmoduline bağlı protein kinaz Iıα aktivitesini azaltarak tesirli olduğu tespit edildi. Polifenoller mahsusen Akdeniz kesiminde yetişen zeytin ağaçlarının (Oleaeuropaea ) meyvelerinden üretilmektedir. Son yıllarda bergamot suyu da polifenol kaynağı olarak tabir edilmektedir. Nitrik oksit,superoksit ve peroksinitritlerin temizlenmesi morfine bağlı gelişen toleransın azaltılmasında etkendir. Hidroksitirozol ve olueropein morfin toleransını nitratlama üzerinden engellemektedir. Ratlarda tekrarlayıcı morfin dozları dorsal boynuzda tirozin nitratlı proteinlerin artmasına yol açar. Bu proteinin nitratlanması spinal kordda glutamat seviyelerini artırır. Bergamot polifenolik ve benzeri moleküller opioide bağlı hiperaljeziyi, superoksit dismutazı azaltarak dengelerler. (16)
Cetyl myristoleate (CMO) mristolik asidin setil esteridir. Antiinflamatuar ve immun modülatör olarak makbul. CMO ile plasebonun kaşılaştırıldığı RKÇ’da kronik diz oa’lı 64 hasta 68 gün tedavi aldı. Diz fleksiyonunda denetim öbeğinde 1.1, tedavide ise 10.1 noktalık artış izlendi. 2. RKÇ’de ise CMO topikal olarak 40 diz oa’lı hastada uygulandı.30 gün boyunca tatbikten sonra tedavi öbeğinde ROM ve fonksiyonda düzgünleşme gözlendi.(17)
Zingiber officinale ve curcuma longa zingiberaceae ailesindendir. Zingiber officinale’nin diz oa ağrısındaki aktifliğinin 3 ay sonra başladığı söz edilmektedir. Zencefil tasarrufunda plaseboya nazaran % 45/ % 16 nispetlerinde dispepsi ve bulantı tespit edilebilir. Zencefil ve zerdeçalin yiyeceklerle alınan küçük dozlarında kronik ağrılı romatizmal hastalıklarda manalı tesiri yoktur. (18)
Kuşburnu ile ilgili üç çalışmada 94-112 osteoartritli hastada 1 g ile 5 g 3 aya kadar uygulandı. Kalça osteoartrit öbeğinde dize nazaran ROM’da daha besbelli düzgünleşme gözlenirken, ağrı ve fonksiyonellik her iki öbekte da arttı. (19)
Beyaz söğüt kabuğu (salix alba) salisin içermektedir. Bu süratle salisilik aside dönüşür. Plaseboyla 2 hafta içinde 78 diz va kalça oa hastada 240 mg/gün karşılaştırıldı. WOMAC’da ağrıda plaseboya nazaran mealli azalma (%14/2) izlendi. 2. çalışmada 127 diz ve kalça oa’lı hastada plasebo ve diklofenak sodyum (100 mg) 6 hafta karşılaştırıldı. Diklofenak sodyum ile aktiflik açısından fark izlenmedi. (20)
Capsicum frutescens Cochrane Back Group Study’de bel ağrısında plaseboyla karşılaştırıldığında mealli tesire sahip olduğu tespit edildi. Çam kabuğu da 100 diz oa’lı hasta kümesinde pycnogenol 150 mg ile plasebo karşılaştırıldığında ağrı ve fonksiyonda düzgünleşme gözlendi. 2. çalışmada 156 hasta günde 100 mg pycnogenol kullanırken NSAII tasarrufunda azalma (% 58/1) ve gastrointestinal semptom azalması (% 63/3) izlendi. Önemli bir yan tesir ise görülmedi. (21)
Bel ağrısıyla ilgili 1000’nin üzerinde randomize denetimli çalışma mevcuttur. Derlemelerde egzersiz tedavisi, davranışsal tedaviler, multidisipliner tedavi programları ve kısa devir NSAII tasarrufu kronik bel ağrısında dinamik olarak önerilmektedir. Commiphora molmol (mür), capsicum frutescens, salix alba,melaleuca alternifolia, angelica sinensis, aloe vera,thymus officinalis (kekik),menthe peperita, arnica montana, curcuma longa, tanacetum parthenium,harpagophytum procumbens, zingiber officinale ağrı yerinde çalışılmış nutrasötikler arasında mahal alır. (21)
Tendinitlerde de fitoterapi eserlerinin tasarrufu çalışmalarla kanıtlanmaktadır. Bovin tenositlerde glukozamin ve kondroitin sülfat eklenmesiyle kollajen sentezi % 69 nispetinde artmaktadır. Hidrolize Tip 1 Kollajen tasarrufuyla Dermatansülfat oluşumunda artış, HA oluşumunda azalma gerçekleşti.
L-arjinin-alfa ketoglutarat nitrik oksit sentezinde kritik bir aminoasittir, NO TGF-β sentezini azaltır, böylelikle fibrozis ve kronik inflamasyon da dengelenir.
Curcumin neovaskülarizasyonu ve endotel hücre oluşumunu presler. Ratlarda patellar tendon yaralanmasında Malonildialdehit seviyesi azalırken tendon karakteristik özellikleriyle güzelleşir. Bosvelik Asit ve MSM’in ise tendinopatilerde çalışması yoktur. Bromelin ise Aşil tendinopatide MDA seviyesini düşürür. Tendoactive : Mukopolisakkaridazlar, hidrolize tip 1 kollajen, vitamin C NF-kB aktivitesini insan tenositlerinde azaltır. Aşil peritendinopatisinde Glukozamin ile indometasin karşılaştırıldı, hastaların 2/3’unde Glukozamin daha ekin izlendi. Rotator manşon operasyonundan sonra tip 1 kollajen, arjinin L alfa ketogluterat, MSM ve bromelin karışımı ağrıyı azaltmada faal saptandı.
Aşil tendinopatilerinde L-arjinin ketogluterat , polifenol, MSM, bromelin, tip 1 kollajen ve Vitamin C tatbikiyle ağrıda azalma ve yalnızca ESWT ile karşılaştırılınca manalı düzgünleşme seviyesi tespit edildi.
Mukopolisakkaritler, tip 1 kollajen ve vitamin C molekülü 90 gün pratik sonrası Aşil (38 %), patellar (46 %) ve ekstensör tendonlarda (% 77) düzgünleşme izlendi. Glukozamin kondroitin sülfat, vitamin C, tip 1 kollajen, L-arjinin-alfa-ketogluterat, BA,curcumin ve MSM içeren molekülün tatbikinden 2 hafta sonra mealli düzelme izlendi. (23)
Kas iskelet sistemi ağrılarında fitoterapi eserleri yahut nutrasötiklerin son yıllarda ön plana çıktığı görülmektedir. ABD üzere memleketlerde osteoartrit tedavisinde bu üzere eserlerin tasarruf orantıları % 47 seviyesindedir. Bu kadar sık kullanılan ilaç dışı tedavilerin doz, vade, karşılıklı etkileşim üzere parametrelerine dikkat etmek gerekmektedir. Bu hususta yeni randomize denetimli çalışmalara ve metaanalizlere, ileride rehberlerin yine düzenlenmesine gerek duyulacaktır.
Kaynaklar:
Nutrasötikler, Başaran AA, Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008;28(Suppl): p:146-S149
World Health Organization: Programme or traditional medicines, Guidelines for the assesment of herbal medicines, WHO, Cenevre (1991).
Alıcılar ve aktarlar açısından şifalı bitkilere zatî yaklaşım, Bilirkişilik tezi, Akçakaya MS, 2015, Aydın.
Angelo A. Izzo, Edzad Ernst. Interactions Between Herbal Medicines and Prescribed Drugs.Drugs 2001: 61 (15): 2163-2175
Moura Mdel G, Lopes LC, Biavatti MW, Busse JW, Wang L, Kennedy SA, Bhatnaga N, Bergamaschi Cde C. Brazilian oral herbal medication for osteoarthritis: a systematic review protocol. Syst Rev. 2016 May 21;5:86.
Del Grossi Moura M, Lopes LC, Biavatti MW, Kennedy SA, de Oliveira E Silva MC,Silva MT, de Cássia Bergamaschi C. Oral herbal medicines marketed in Brazil for the treatment of osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Phytother Res. 2017 Nov;31(11):1676-1685.
Cameron M, Chrubasik S. Oral herbal therapies for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 22;5.
Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP, Maheu E, Rannou F, Branco J, Luisa Brandi, M, Kanis JA, Altman RD, Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Reginster JY. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11.
Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part I: focus on fatty acids and macronutrients. PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S145-54.
Lopez, OA nutritional interventions part II, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation 1934-1482/12/ Vol. 4, S155-S168, May 2012.
Bello AE, Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006 Nov;22(11):2221-32. Review.
Dragos D, Gilca M, Gaman L, Vlad A, Iosif L, Stoian I, Lupescu O. Phytomedicine in Joint Disorders. Nutrients. 2017 Jan 16;9(1)
Fiebich BL, Muñoz E, Rose T, Weiss G, McGregor GP. Molecular targets of the anti-inflammatory Harpagophytum procumbens (Devil’s claw): Inhibition of TNF alpha and COX-2 yeniden expression by preventing activation of AP-1. Phytother Res 2011;10:36-45
Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee: A randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine 2003;10:3-7.
Kasemsuk T, Saengpetch N, Sibmooh N, Unchern S. Improved WOMAC score following 16-week treatment with bromelain for knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2016 Oct;35(10):2531-40.
Basu A, Schell J, Scofield RH. Dietary fruits and arthritis. Food Funct. 2018 Jan 24;9(1):70-77.
Lee SC, Jin HS, Joo Y, Kim YC, Moon JY. The minimal effective dose of cis-9-cetylmyristoleate (CMO) in persons presenting with knee joint pain: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). 2017 Mar;96(9):e6149.
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, Altman RD, Juhl C, Tarp S, Zhang W,Christensen R. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23(1):13-21.
Christensen R, Bartels EM, Altman RD, Astrup A, Bliddal H. Does the hip powder of Rosa canina (rosehip) reduce pain in osteoarthritis patients? A meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Sep;16(9):965-72.
Shara M, Stohs SJ. Efficacy and Safety of White Willow Bark (Salix alba) Extracts. Phytother Res. 2015 Aug;29(8):1112-6. doi: 10.1002/ptr.5377. Epub 2015 May 22. Review.
Gagnier JJ, Oltean H, van Tulder MW, Berman BM, Bombardier C, Robbins CB.
Herbal Medicine for Low Back Pain: A Cochrane Review. Spine (Phila Pa 1976). 2016 Jan;41(2):116-33.
Fusini F, Bisicchia S, Bottegoni C, Gigante A, Zanchini F, Busilacchi A.Nutraceutical supplement in the management of tendinopathies: a systematic review. Muscles Ligaments Tendons J. 2016 May 19;6(1):48-57.
