Türkiye'nin en güncel forumlardan olan forumdas.com.tr'de forumda aktif ve katkısı olabilecek kişilerden gönüllü katkıda sağlayabilecek kişiler aranmaktadır.
Karsinogeneziste mikrobiyotada birçok bakteri sorumlu tutulmuş olup bunların başlıcaları şunlardır :
Fusobacterium nucleatum; F.nucleatum gr (–) anaerop patojen bakteridir. En çok kolorektal kanser (KRK) ile bağı gösterilmiş olan bakteridir. F.nucleatum KRK, kolon adenomalarında lüminal kolonizasyonu artmıştır. F.nucleatum, kolorektal kanser vakalarında %80 orantısında bulunmuş. FadA adhesion and Wnt/β-catenin aktivasyonu ile DNA hasarı yapmaktadır. Evvelce periodontal hastalıklarda tespit edilmiş. Daha çok gingivit ile bağlantılı bulunmuştur. F.nucleatum enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Bakteriodes fragilis; Daha çok Enterotoksijenik B.fragilis kolorektal kanser ile bağlantılı bulunmuştur. Bakteriodes fragilis toksini kolonositlerde DNA hasarı yaptığı gösterilmiştir.
Enterococcus faecalis; E.faecalis falültatif anaerop bir bakteri. Oral kavitede ve gastrointestinal sistemde commensal bir bakteri olup son devirlerde patojen sınıfında konum alıyor. Pro-oxidative reactive oxygen species (ROS) üretiminden sorumlu. KRK' de sağlıklı kümeye nazaran gaitada yüksek bulunmuş. E. Faecalis tarafından ROS üretiminin kolonda karsinogenesisi tetiklediği gösterilmiştir.
Clostridium septicum; Hermsen ve arkadaşlarının bir çalışmasında 320 KRK'de %40 orantısında bulunmuş. Kontamine yiyeceklerle C.septicum sporları alınabiliyor.
H.Pylori; Gastrik Ca ile kuvvetli bağlı olup "International Agency for Research on Cancer" tarafından GİS karsinojeni olarak kabul edilmiş. 1991-2002 arasında Zumkeller ve arkadaşları, 11 çalışmanın meta-analizinde Hp' nin bulunması KRK' de riski 1.4 kat arttırmış. CagA ve VacA'ya sahip Hp olanlar daha çok KRK ile bağlı bulunmuş. Birtakım Hp suşları ile ilgili pro-oksidatif reaktif oksijen ve nitrojen üretimi KRK ile direk ve indirek alakalı olabilir.
E.coli; Martin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, KRK olanlarda %70 nispetinde bulunmuş. Filogenetik olarak B2 colibactin üreten E.coli KRK ile bağlantılı bulunmuş.
Streptococcus bovis; S.bovis KRK ile birinci bağı gösterilen bakteri olmuştur. Klein ve arkadaşları S.bovise bağlı endokarditi olanlarda KRK riskinin 5 kat arttğını tespit etmişler. Neoplastik hücrelere yapışarak karsinogenezisin birinci evrelerinde rol oynayabilirler. S.bovis enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Kolerektal kanser, "drivers" denilen bakterilerle başlıyabilmekte, ve "passengers" denilen bakterilerle oluşabilmektedir. Fusobacteriler KRK’ de direkt driver tesiri var.
Kısa zincirli yağ asitleri, karsinogenezis inhibisyonu ve mikrobiyota:
Kolona sindirilmeden gelen oligosakkarit içerikli fiberlerin bakteriyel fermentasyonu sonucu bütirat,asetat ve propiyonik asit üzere kısa zincirli yağ asitleri oluşur. Kısa zincirli yağ asitleri başta bütirat olmak üzere anti- inflamatuar ve anti-proliferatif tesiriyle kolonda anti-tümör aktivitesini sağlayarak gözetici bir mekanizma oluştururlar. Bütirat ve Propionat, intestinal ve immün hücrelerde, Histon deasetilaz enzimlerini inhibe eder ve spesifik genlerin ekspresyonunu NAD-bağımlı protein deasetilaz etkin kısmında konformasyonel farklılaşmalar oluşturarak değiştirir. Histonların hiperasetilasyonu IL-6, IL-12 üzere proinflamatuvar sitokinlerin azalmasına yol açar. Regulatuar T hücrelerini ve anti-inflamatuar IL-10'u uyararak anti-inflamatuar ve antikarsinojenik tesir yapar. Bu etkiyi Gpr109a reseptörü üzerinden yapar.
Safra asitleri, karsinogenezis ve mikrobiyota: Primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asit karaciğerde kolesterol tarafından yapılır.Bunlar glisin ve taurin atarfından konjuge edilir ve duodenuma ekskrete edilir.Böylece bağırsaklarda yağ emilimi kolaylaşır.Primer safra asitlerinin %5'i kolon bakterileri tarafından "deoksycholic" asit
14. Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi 5. Ulusal Gastroenteroloji Cerrahi Kongresi 1st Euroasian Gastroenterological Association Symposium 5 – 8 Nisan 2017, Titanic De Luxe Antalya
ve "litocholic" asit isminde toksik olan sekonder safra asitlerine çevrilir. Sonra kolondan tekrar portal venle safra asitleri karaciğere gelerek enterohepatik resirkülasyona uğrar. Sekonder safra asitleri ROS (reaktive oxygen species) üretimini arttırarak DNA hasarı yapar. Sekonder safra asitleri KRK'li kimselerin gaytasında 7alfadehydroxylation aktivitesi yüksek bulunmuş. Başkaca beta-catenin aktivitesini arttırarak karsinogenezisin oluşmasına ekte bulunur.
Diet, karsinogenezis ve mikrobiyota: Diyet insan kanserlerinde %20-42 orantısında rolü varken, kolon kanserindeki eği %50-90 arasındadır. Yüksek proteinle, trans-yağlarla beslenme, düşük fiberden beslenme, D vitamini eksikliği kolorektal kanser ile bağlı bulunmuş.
Al et ve yüksek hayvani yağlardan varlıklı diyetle beslenenlerde 7α-dehidroksilasyon aktivitesi ziyade olan kolon bakterileri artarak disbiyotik barsak oluşmaktadır. Barsaklarda sekonder toksik safra asitleri artmakta, hasebiyle mutajen özellikler ortaya çıkmakta. Sonuçta, kanser için predispozan faktör oluşmaktadır. Polifenol bileşikleri içeren besinlerin ise antioksidan, anti-inflamatuar, antikanserojen tesirleri olduğu gösterilmiştir.
Probiyotiklerin anti-kanserojen tesir mekanizmaları
1-Anti-genotoksisite
2-Reaktif oksijen radikallerin azaltılması
3-Karsinojenlerin bağlanması ve absorbsiyonu
4-Apoptozis regülasyonu
5-Karsinojen inaktivasyonunda rol oynayan enzimlerin stümülasyonu
6-Konjüge linoleik asit üretimi
7-Konağın immün cevabını arttırma
Kado ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, kolorektal kanser hastalarının dışkısını farelerin kolonuna vermişler ve 6. hafta ahir fare kolonunda kanser markırlarının ve hücre çoğalmasının arttığını saptamışlar. Bağırsak bakterilerinin % 80' den ziyadesi kültür ortamlarında üretilememektedir.
Gelgelelim, son yıllarda mahsusen iltihabi barsak hastalıklarına ve kolerektal kansere yol açan bakteriler, DNA genome sekans yoluyla tanımlanabilmektedir. Kolonda bakteri yoğunluğu ince barsağa nazaran daha ziyade olduğu için kolonda Ca sıklığı, ince bağırsak Ca sıklığına nazaran daha çokça olmaktadır. Kolerektal kanser riskini arttıran bu bakteri ve bakteri enzimleri; beta glucuronidase, beta glucosidase, Azoreductase, Nitroreductase oluşmasına sebep olarak kanser gelişimine yol açarlar. Ayrıyeten kolonda proteolitik fermantasyonu sonucu oluşan H2S, amonyak, indoller de karsinogenezite rol oynamaktadır.
Yapılan çalışmalarda Bifidobacterium (B.lactis, B.longum) ve lactobacillus (L. Acidophilus, L.Casei) bakterilerinin, farelerde patolojik kript odaklarını azaltarak karsinogeneziste önleyici rola sahip oldukları ortaya çıkmıştır. Probiyotikler, mukozal immun sistemi etkileyerek mukozal inflamasyonu engellerler ve antikanserojen tesir gösterirler. Probiyotiklerin tesir mekanizması apoptosis olup, probiyotik bakterilerinin kolonda proliferasyon gösteren illetlerin önlenmesinde onkolojik kontrol yaptıkları gösterilmiştir.
Sonuç olarak, bağırsak mikrobiyotasında görülen disbiyozis durumu patojen mikroorganizmaların daha ziyade olmasına yol açar. Disbiyotik mikrobiyota ise karsinogenezisin oluşumuna taban hazırlar. Probiyotikler ve yararlı bağırsak bakterileri karsinogenezisi önlemede esas anahtar rol oynarlar.
Fusobacterium nucleatum; F.nucleatum gr (–) anaerop patojen bakteridir. En çok kolorektal kanser (KRK) ile bağı gösterilmiş olan bakteridir. F.nucleatum KRK, kolon adenomalarında lüminal kolonizasyonu artmıştır. F.nucleatum, kolorektal kanser vakalarında %80 orantısında bulunmuş. FadA adhesion and Wnt/β-catenin aktivasyonu ile DNA hasarı yapmaktadır. Evvelce periodontal hastalıklarda tespit edilmiş. Daha çok gingivit ile bağlantılı bulunmuştur. F.nucleatum enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Bakteriodes fragilis; Daha çok Enterotoksijenik B.fragilis kolorektal kanser ile bağlantılı bulunmuştur. Bakteriodes fragilis toksini kolonositlerde DNA hasarı yaptığı gösterilmiştir.
Enterococcus faecalis; E.faecalis falültatif anaerop bir bakteri. Oral kavitede ve gastrointestinal sistemde commensal bir bakteri olup son devirlerde patojen sınıfında konum alıyor. Pro-oxidative reactive oxygen species (ROS) üretiminden sorumlu. KRK' de sağlıklı kümeye nazaran gaitada yüksek bulunmuş. E. Faecalis tarafından ROS üretiminin kolonda karsinogenesisi tetiklediği gösterilmiştir.
Clostridium septicum; Hermsen ve arkadaşlarının bir çalışmasında 320 KRK'de %40 orantısında bulunmuş. Kontamine yiyeceklerle C.septicum sporları alınabiliyor.
H.Pylori; Gastrik Ca ile kuvvetli bağlı olup "International Agency for Research on Cancer" tarafından GİS karsinojeni olarak kabul edilmiş. 1991-2002 arasında Zumkeller ve arkadaşları, 11 çalışmanın meta-analizinde Hp' nin bulunması KRK' de riski 1.4 kat arttırmış. CagA ve VacA'ya sahip Hp olanlar daha çok KRK ile bağlı bulunmuş. Birtakım Hp suşları ile ilgili pro-oksidatif reaktif oksijen ve nitrojen üretimi KRK ile direk ve indirek alakalı olabilir.
E.coli; Martin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, KRK olanlarda %70 nispetinde bulunmuş. Filogenetik olarak B2 colibactin üreten E.coli KRK ile bağlantılı bulunmuş.
Streptococcus bovis; S.bovis KRK ile birinci bağı gösterilen bakteri olmuştur. Klein ve arkadaşları S.bovise bağlı endokarditi olanlarda KRK riskinin 5 kat arttğını tespit etmişler. Neoplastik hücrelere yapışarak karsinogenezisin birinci evrelerinde rol oynayabilirler. S.bovis enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Kolerektal kanser, "drivers" denilen bakterilerle başlıyabilmekte, ve "passengers" denilen bakterilerle oluşabilmektedir. Fusobacteriler KRK’ de direkt driver tesiri var.
Kısa zincirli yağ asitleri, karsinogenezis inhibisyonu ve mikrobiyota:
Kolona sindirilmeden gelen oligosakkarit içerikli fiberlerin bakteriyel fermentasyonu sonucu bütirat,asetat ve propiyonik asit üzere kısa zincirli yağ asitleri oluşur. Kısa zincirli yağ asitleri başta bütirat olmak üzere anti- inflamatuar ve anti-proliferatif tesiriyle kolonda anti-tümör aktivitesini sağlayarak gözetici bir mekanizma oluştururlar. Bütirat ve Propionat, intestinal ve immün hücrelerde, Histon deasetilaz enzimlerini inhibe eder ve spesifik genlerin ekspresyonunu NAD-bağımlı protein deasetilaz etkin kısmında konformasyonel farklılaşmalar oluşturarak değiştirir. Histonların hiperasetilasyonu IL-6, IL-12 üzere proinflamatuvar sitokinlerin azalmasına yol açar. Regulatuar T hücrelerini ve anti-inflamatuar IL-10'u uyararak anti-inflamatuar ve antikarsinojenik tesir yapar. Bu etkiyi Gpr109a reseptörü üzerinden yapar.
Safra asitleri, karsinogenezis ve mikrobiyota: Primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asit karaciğerde kolesterol tarafından yapılır.Bunlar glisin ve taurin atarfından konjuge edilir ve duodenuma ekskrete edilir.Böylece bağırsaklarda yağ emilimi kolaylaşır.Primer safra asitlerinin %5'i kolon bakterileri tarafından "deoksycholic" asit
14. Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi 5. Ulusal Gastroenteroloji Cerrahi Kongresi 1st Euroasian Gastroenterological Association Symposium 5 – 8 Nisan 2017, Titanic De Luxe Antalya
ve "litocholic" asit isminde toksik olan sekonder safra asitlerine çevrilir. Sonra kolondan tekrar portal venle safra asitleri karaciğere gelerek enterohepatik resirkülasyona uğrar. Sekonder safra asitleri ROS (reaktive oxygen species) üretimini arttırarak DNA hasarı yapar. Sekonder safra asitleri KRK'li kimselerin gaytasında 7alfadehydroxylation aktivitesi yüksek bulunmuş. Başkaca beta-catenin aktivitesini arttırarak karsinogenezisin oluşmasına ekte bulunur.
Diet, karsinogenezis ve mikrobiyota: Diyet insan kanserlerinde %20-42 orantısında rolü varken, kolon kanserindeki eği %50-90 arasındadır. Yüksek proteinle, trans-yağlarla beslenme, düşük fiberden beslenme, D vitamini eksikliği kolorektal kanser ile bağlı bulunmuş.
Al et ve yüksek hayvani yağlardan varlıklı diyetle beslenenlerde 7α-dehidroksilasyon aktivitesi ziyade olan kolon bakterileri artarak disbiyotik barsak oluşmaktadır. Barsaklarda sekonder toksik safra asitleri artmakta, hasebiyle mutajen özellikler ortaya çıkmakta. Sonuçta, kanser için predispozan faktör oluşmaktadır. Polifenol bileşikleri içeren besinlerin ise antioksidan, anti-inflamatuar, antikanserojen tesirleri olduğu gösterilmiştir.
Probiyotiklerin anti-kanserojen tesir mekanizmaları
1-Anti-genotoksisite
2-Reaktif oksijen radikallerin azaltılması
3-Karsinojenlerin bağlanması ve absorbsiyonu
4-Apoptozis regülasyonu
5-Karsinojen inaktivasyonunda rol oynayan enzimlerin stümülasyonu
6-Konjüge linoleik asit üretimi
7-Konağın immün cevabını arttırma
Kado ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, kolorektal kanser hastalarının dışkısını farelerin kolonuna vermişler ve 6. hafta ahir fare kolonunda kanser markırlarının ve hücre çoğalmasının arttığını saptamışlar. Bağırsak bakterilerinin % 80' den ziyadesi kültür ortamlarında üretilememektedir.
Gelgelelim, son yıllarda mahsusen iltihabi barsak hastalıklarına ve kolerektal kansere yol açan bakteriler, DNA genome sekans yoluyla tanımlanabilmektedir. Kolonda bakteri yoğunluğu ince barsağa nazaran daha ziyade olduğu için kolonda Ca sıklığı, ince bağırsak Ca sıklığına nazaran daha çokça olmaktadır. Kolerektal kanser riskini arttıran bu bakteri ve bakteri enzimleri; beta glucuronidase, beta glucosidase, Azoreductase, Nitroreductase oluşmasına sebep olarak kanser gelişimine yol açarlar. Ayrıyeten kolonda proteolitik fermantasyonu sonucu oluşan H2S, amonyak, indoller de karsinogenezite rol oynamaktadır.
Yapılan çalışmalarda Bifidobacterium (B.lactis, B.longum) ve lactobacillus (L. Acidophilus, L.Casei) bakterilerinin, farelerde patolojik kript odaklarını azaltarak karsinogeneziste önleyici rola sahip oldukları ortaya çıkmıştır. Probiyotikler, mukozal immun sistemi etkileyerek mukozal inflamasyonu engellerler ve antikanserojen tesir gösterirler. Probiyotiklerin tesir mekanizması apoptosis olup, probiyotik bakterilerinin kolonda proliferasyon gösteren illetlerin önlenmesinde onkolojik kontrol yaptıkları gösterilmiştir.
Sonuç olarak, bağırsak mikrobiyotasında görülen disbiyozis durumu patojen mikroorganizmaların daha ziyade olmasına yol açar. Disbiyotik mikrobiyota ise karsinogenezisin oluşumuna taban hazırlar. Probiyotikler ve yararlı bağırsak bakterileri karsinogenezisi önlemede esas anahtar rol oynarlar.
