Kolera

Kolera Epidemi ve hatta pandemiler yapan, aşırı su ve elektrolit kaybı ile, tedavi edilmediği takdirde hipovolemik şoktan ölümle sonuçlanabilen tarihi bir infeksiyon hastalığıdır Etyoloji: Koleranın etkeni Vibrio cholerae’dır Vibrio genusu çok geniş olup insanlar için klinik önemi olan ve olmayan fazla sayıda, gram negatif, virgül biçiminde bakteriyi içerir V cholerae 01 gibi toksin salgılayarak diyare nedeni olan diğer vibrionlar olduğu gibi, intestinal kanal dışındaki dokulara yerleşerek koleraya hiç benzemeyen hastalık meydana getirenleri de vardır Bunlardan iyi bilinenlerden bazıları şunlardır: V parahemolyticus, V alginolyticus, V vulnificus, V metschnikovii Koleranın etkeni olan V cholerae’nın 0 somatik ve tek flajellasına ait H kirpik antijeni vardır H antijeni bütün V cholera tiplerinde benzer olduğu halde, 0 somatik antijen yapısı ayrı 139 adet V cholerae saptanmıştır Bunlardan yalnızca somatik antijeni 1 ile ve 139 ile ifade edilen V cholerae 01 ve V cholerae Bengal 0139 diye adlandırılan vibriyonlar epidemik ve pandemik seyirli koleraya niçin olurlar Diğerlerine non01 veya NAG ( nonagglutinating) vibriyonlar denir Somatik antijeni 01 ve 0139 olmayan bu vibriyonlar da sporadik diyare yapabilir Bengal 0139 suşu son yıllarda Bengaldeş’te izole edilmiştir Şimdiye değin izole edilen kolera vibriyonu suşlarının idantifikasyonunda sadece 01 antiserumu kullanırken artık 0139 antiserumunu da uygulamak gerekecektir Çünkü bu suşun da er veya geç öteki ülkelere ve sırası gelmişken Türkiye’ye de gelmesi muhtemeldir V cholerae 01′in alışılmış tip ve ELTOR edinmek üzere 2 biyotipi, heriki biyotipin de İnaba, Ogawa ve Hikojima almak üzere 3 serotipi vardır Üçüncü serotip pek önemsenmez Bengal 0139′ un serotipleri hakkında şimdilik bilgimiz yoktur Serotiplerden İnaba’nın 0 antijenik yapısı A,C ile Ogawa’nın A,B ile, Hikojima’nın fakat ise A,B,C ile gösterilir Görüldüğü gibi karşılıklı antijenleri vardır Koleralı bir hastadan izole edilen bir kolera vibriyonu eğer ElTor kültür özelliklerini taşıyor ve inaba antiserum ile aglütine oluyor ise “Vcholerae 01, biotip ElTor, serotip İnaba biçiminde isimlendirilmesi gerekir 0139 ile 01 ElTor aynı kolera toksinini salgılar, Polymyxin B ve faj müşteri 4 ve 5′e dirençlidir 0139 da maltoz ile indüklenebilir dış membran proteini vardır, 01 de ise yoktur(1) V cholerae tek flajellasına karşın fazla hareketli, gram olumsuz, aerobik ortamda üreyen bir vibriyondur Birincil izolasyonsırasında laktoz negatif 3 gün daha sonra laktozu fermente eder Glukozu kullanır lakin gaz yapmaz Sakkarozu fermente edişi bu karbonhidratın bir çok V cholerae yalıtım besi uygun kullanılmasına niçin olmuştur Jelatini eritir, H2S oluşturmaz, üreaz enzimi yoktur üreyi parçalamaz, indol pozitiftir Ancak 1994′deri daha sonra ülkemizde izole edilen suşların indol negatif olduğu gözlenmiştir Benzer suşların tetracycline, ampicillin ve trimethoprimsulfamethoxazole’e dayanıklı olmaları eski suşlarda mutasyonu ya da yeni bir biyotipi düşündürür Vcholerae’yı üretmede TCBS (thiosulfate, citrate, bile salts, sucrose) TTGA (tellurite, taurocholate, gelatin, agar), Beğeni, MacConkey, Mansur, Alkalen peptonlu su gibi besi yerleri kullanılmaktadır TCBS besi uygun sakkaroz ve pH indikatörü olarak bromtimol mavisi vardır Üreyen kolera vibriyonu sakkarozu fermente edince asit oluşur ve yeşil renkli besiyerinde sarı koloniler biçiminde görülür Beğeni besiyerinde pH indikatörü olarak fenol kırmızısı bulunduğundan menekşe kırmızısı rengindeki besi yerinde sarı koloniler görülür Her iki besi yeri de epeyce selektif olmasına rağmen diğer bakteriler de üreyebilir Fakat vibriyonlar daha ivedi ürer Sakkarozu fermente eden diğer bakterilerin de sarı renkli koloniler oluşturacağı gözardı edilmemelidir Oksidaz testi öteki bütün enterobakterilerde olumsuz olmasına rağmen Vcholerae’da pozitiftir ElTor ile herzamanki kolera vibriyonu biyotiplerini ayırt etmede hemoliz, polymixine B’ye ve faj IV’e alınganlık testleri yapılır ElTor %5 koyun kanlı agarda yeşil renkli hemoliz yapar, polymixine ve faj IV’e dirençlidir, herzamanki biyotip ise duyarlıdır ve hemoliz yapmaz Vcholerae enterotoksin salgılar Bu bir ekzotoksindir Epidemiyoloji: Hindistan ve Bengladeş koleranın sık görüldüğü yerler olarak bilinir, ElTor 1905 te Mekke’ye hacca gidenlerden ElTor kasabasında izole edilmiştir ElTor’un birincil epidemisi 1930 da Endonezya’da, 2si 1961 de Filipinlerde görülmüştür İstanbul’da 1970 de başlayan epidemi bir fazla ilimize yayılmıştır Ülkemizdeki bu kolera epidemisi fiilen bir pandeminin devamı idi Aynı yıllarda tüm Ortadoğu ülkelerinde kolera yaygındı İspanya, Portekiz, İtalya, Yunanistan, İsrail, Afrika ülkeleri, ABD ve Brezilya’da 1973 den beri kolera sporadik vakalarına rastlanmaktadır(2) Dünya Sağlık Örgütü’ne bildirimi zorunlu bir infeksiyon olmakla birlikte bir takım ülkeler turistik ve ekonomik nedenlerle bu bildirimden kaçınmaktadır Son üç yıldır ülkemizde görülmemiştir Kolerada fekaloral bulaşma söz konusudur Hasta kusmuk ve dışkısında oldukça çok bakteri bulunur Epidemi bakterinin içme suyuna karışması ile olur Sporadik vakalar, lağım sularının karıştığı nehir suları ile sebze sulama veya yıkama sonucu kontamine sebzelerin pişirilmeden yenmesi ile ortaya çıkar Çocuklarda daha yaygındır Hastaların % 3 kadarında bakteri safra kesesine yerleşerek taşıyıcı kalmalarına niçin olur Vcholerae mide asidine fazla duyarlıdır Mide asidinin herhangi bir nedenle nötralize olduğu kişilerde eksik sayıda alınacak vibriyon zahmetsizce koleranın gelişmesine sebep olur ElTor biyotipi ile infekte olanların %3060′ı fazla hafif seyreden bir diyare ile veya en ince ayrıntısına kadar asemptomatik olarak infeksiyonu geçirir Bu asemptomatik kişiler epidemilerde bakterinin önemli bir bulaş kaynağını oluşturur Patojenez: Kolera vibriyonları 84000 molekül ağırlığında enterotoksin salgılar Bu bir eksotoksindir A ve B elde etmek üzere iki üniteden oluşur Vcholerae mide asidini aştıktan sonradan ince barsak lumeninde çoğalır İnvazyon laf konusu değildir Bakteri veya toksini barsak mukozasında inflamasyona neden olmaz, mukoza morfolojisini değiştirmez Enterotoksin 5 parçalı B ünitesi ile barsak mukozası epitel hücrelerine tutulur, A ünitesi hücre içine girer Gözenekli Olan içinde adenylate cyclase enzimini aktive eder Bu ise hücrede cyclic adenosine monophosphate (CAMP) birikimine niçin olur Sonuçta barsak mukozasında istikrarsız ve elektrolitler için permeabilite bozukluğu meydana gelir Hücre içinde barsak lumenine içten su ve elektrolit akımı başlar Protein kaybı olmaz Dışkı, plazma ile izotonik, bikarbonat ve potasyum yönünden plazmadan daha zengin hale kazanç Kansız, pürülan mukus bulunmayan, su içerisinde yüzen pirinç tanecikleri gibi atıkları taşıyan dışkı oluşur Hastada hipovolemi, asidoz, hipopotasemi gelişir Klinik Bulgular: Klasik biyotipin niçin olduğu koleranın ElTor biyotipinden daha ağır seyrettiği bilinir Son iki asır içerisinde görülen pandemilerden 7si olarak kabul edilen ve halen etkinliğini yöresel epidemiler veya sporadik vakalar halinde sürdürmekte olan koleranın etkeni ise ElTor’dur ElTor ile infekte olanlarda hastalık üç şekilde seyredebilir 1 Adamakıllı asemptomatik (sadece dışkı kültüründe Vcholerae üretilenler) 2 Hafif şekil: günde 45 defa fazla sulu olmayan dışkı çıkartanlar Bu hastalarda epidemi esnasında çok ağır seyreden vakaların yanı sıra rastlanmaktadır Hatta aile fertlerinden birinde ağır kolera gözlenirken bir diğerinde hastalığın hafif bir diyare ile seyretmesi mümkündür Bu hafif seyirli kolera, epidemi olmadığı taktirde, vibrio için özel besi yerlerine dışkının ekilmesi düşünülmediğinden gözden kaçar 3 Seri seyreden tipik kolera Biriki jurnal inkübasyon periyodunun peşinde kusma ve birdenbire barsakların boşalması şeklinde büyüyen diyare ile başlar Diyare, saatler içerisinde şiddetini artırır Karın ağrısı, tenezm olmaz, hastanın ateşi yükselmez Dışkı kan, mukus bulunmaz Dışkılama için baskı sarfetmeye gerek yoktur Kirli sarıgri ya da krem renkli, su kıvamındaki dışkının içinde pirinç her birine gibi yüzen atıklar bulunur Hastanın tansiyon çabuk düşer, nabız yüzeyel ve filiformdur Gözler içeriye çöker, deri buruşur, eller çamaşırcı eline benzer Hastada ani kilo kaybı olur Karın kayık gibi içeriye çöker Oliguri şipşak anuriye dönüşür Hastanın mental fonksiyonları yerindedir Çocuklarda kolera fazla daha hızlı seyreder ve hipoglisemi yapabilir Anında rehidratasyon sağlanmadığı taktirde hastanın hipovolemik şoktan kaybedilmesi zorunlu olur Koleralı hastada, oligurianuriye bağlı olarak kan üre nitrojeni (BUN) yükselir, bikarbonat kaybına bağlı olarak asidoz gelişir, potasyum kaybı sonucu hipopotasemi ve ani yürek durması olabilir(3) Prognoz: Ağır ve seri seyreden koleralı hastalar, arteriyel kan basıncı son derece düşük olsa bile, hastaneye ulaştırıldıkları taktirde düzelirler Fakat, ilkel yöntemlerle evinde kendi kendini çare etmeye çalışan hastalarda vefat oranı çok yüksektir id Teşhis: Hastalığın belirlenmiş tanısı dışkı ya da kusmuktan V cholerae’nın izolasyonu ile mümkündür Bunun için materyal TCBS (thiosulfatecitratebile salts), TTGA (telluritetaurocholategelatin agar) ve alkalen peptonlu su’ya ekilir TCBS besi yerinde sakkaroz ve pH indikatörü olarak brom thymol mavisi vardır V cholerae sakkarozu fermente ettiğinden asit oluşur ve yeşil renkli besi yerinde sarı koloniler meydana kazanç TTGA besi yerinde üreyen V cholerae kolonileri, tellüriti redükte edeceğinden ortaları koyu esmer renkli, çevreleri jelatinin erimesi ile bulutlanmış şekilde görülür Ülkemizde RSMHE’nde hazırlanan Alkış besi uygun de sakkaroz ve pH indikatörü olarak fenol kırmızısı bulunur Üreyen koloniler kırmızı renkli besi yerinde sarı renklidir Ekilmemiş besi yerinin pH’sı 78 civarında, yani alkalendir Sakkarozun fermentasyonu ile asit oluşur Bütün bu besi yerleri benzeriselektiftir, yani vibriyonların üremesine müsade verip sütun florasını yaratıcı diğer bakterilerin, özellikle kokların üremesini inhibe eder Ama bu seçicilik tam değildir, Vchoerae’dan geç olmakla birlikte Ecoli, Proteus gibi basiller ve Candida’lar üreyebilir O nedenle Gram boyası ile boyanıp mikroskop aşağıda incelenmelidir TSİ besi yerindeki özellikleri Vcholerae’yı tutuyor ise önce polivalan sonra monovalan antiserumlarla lam aglütinasyonu yapılır Bakterinin ElTor biyotipi olduğu kanlı agar besi yerinde hemoliz oluşturması ile anlaşılır Dışkı kültüründen önce hastanın dışkısında koleravibriyonlarının varlığı kolay bir yöntemle de anlaşılır Bunun için bir lam üzerine bir öze ile dışkı konur, lamel ile kapatılıp 4OX objektif ile mikroskop altında çok hareketli bakteriler gözlenir Öteki bir preparat lam üzerindeki dışkıya bir damla polivalan antiserum damlatılarak hazırlanır Vcholerae’ların hareketlerini kaybetmesi gerekir Alkalen peptonlu suda üreyen bakterinin TCBS ya da Beğeni besi yerine pasajı icabeder Salmonella ve Shigella gruplarındaki bakteriler SS ve EMB (Salmonella Shigella ve Eosine Methylen Blue) besi yerlerinde kolay üremesine karşın Vcholerae iyi üreyemez ilk önce 1992 de izole edilen V cholerae 0139 Bengal suşu, Bangladeş dışarıya Hindistan’ın Madras, Kalküta gibi şehirlerinde de görülmüştür Hatta dünyadaki 8 pandeminin bu bakteriye alt olabileceği düşünülmüştür Hindistan’da 1993 te V cholerae 01 biyotip ElTor’un yerini almış, 1994 te devam etmiş, 199596 da kaybolur gibi olmuş ama 96 sonbaharında her yerde ön plana çıkmıştır(4) 0139 Bengal suşunu ayırt etmede modifiye CAMP (Christie, Atkins, Munch, Peterson) testinden yararlanılabilinir Bu deneme Vcholerae ile S aureus’un hemoliz yapmadaki sinerjistik etkilerine dayanır(5) Emin tanı 0139 antiserumu ile konur TCBS agarında oluşan koloniler vibriyonların doğrudan doğruya aglütinasyon için uygun olmayabilir Ayırıcı tanıda Salmonella ve Saureus akut gastroenteritleri, Campylobacter jejuni ve enterotoksijenik Ecoli infeksiyonları dikkate alınmalıdır Tedavi: Koleralı bir hastada su ve elektrolit kaybı eksik, orta, veya çok süratli olabilir Hastanın durumuna tarafından kaybedilen su ve elektrolitlerin oral veya iv yerine konması tedavinin ilk ve temel adımını oluşturur tansiyon biraz düşük, nabzı yeterince buruşuk, dışkılama sayısı günde 45′i geçmeyen hastalarda oral yoldan rehidrasyon sağlanabilir Verilecek sıvının ideali şu şeklide olmalı: NaCI 35 g, NaHCO3 25g, KCI 15g, glukoz 20g, 1 litre kadar çeşme suyundan eritilip oral veriler Mikropsuz edilmesine lüzum yoktur Aynı bir solüsyon evde de hazırlanabilir Üç nehir kaşığı tuz, 2 akarsu kaşığı bikarbonat, eczaneden alınacak 15g lık potasyum klorür poşetlerinden 1 adet, yaklaşık olarak 20g kadar toz şeker 1lt kadar suda eritilir Bu karışım içerisindeki bikarbonat ve potasyum klorür yerine 1 efervesan tablet KalinorR kıllanılabilir Bir tablet 2g potasium citrate ve 2 g potasium bicarbonate içerir Kan Basıncı çok düşük veya kusmakta olan hastalara mutlaka iv sıvı verilmelidir kimsesiz izotonik tuzlu su (serum fizyolojik) ile rehidrasyon doğru olmaz Sodyum, potasyum dengesi zaten bozuk olan hastada bu denge daha da kötüleşir Su ve elektrolit kaybı İsolyteR solüsyonu ile karşılanabilir İsolyte içerisinde mEqL olarak 140 sodium, 10 potasium, 5 kalsium, 3 magnesium, 103 klorür vardır Potasiumu düşük hastalarda 35 mEqL potasium taşıyan İsolyte M verilebilir Bunun içinde aynı zamanda 50 gL dekstroz vardır Asidozu olan hastalara hem NaHCO3 verilmelidir Hazırlanmış solüsyonun bulunmaması halinde 541 solüsyonu laboratuvarda hazırlanabilir Bu amaçla 5 g sodium klorür, 4 g sodium bikarbonat ve 1 g potasium klorür 1 litre distile suda eritilir, otoklavda steril edildikten sonradan intravenöz verilebilir Ağır seyirli hastalarda oliguri ve anuri gelişebilir Bu durumdaki hastalara diüretik enjeksiyonu doğru değildir Hipovoleminin düzeltilmesi glomerüler filtrasyonu arttırır Hastanın tansiyon verilecek iv solüsyonun hızını ve volümünü ayarlamada yardımcı olacaktır Hastanın nabzı periferde alınmayabilir, kan basıncı ölçülemeyecek kadar düşük olabilir Böyle hastalara kalınca bir iğne ile damara girip dakikada 50100 ml gidecek şekilde akışkan verilir Hastanın periferik kan basıncı sistolik 100120 mm cıva basıncına gelince ve nabzı dolgun olarak ayrım edilince sıvının hızı azaltılır kan basıncı her 1520 dk da bir ölçülür Fazla akıcı doldurma akciğer ödemine niçin olabilir Başlangıçta her gün potasium ve sodium tayini yapılmalı Hipovolemi seri rehidrasyon ile düzeltildikten daha sonra dışkı ve idrarla atılan sıvı volümü hesaplanarak idame tedavisine geçilir Bir süre sonunda oral sıvı alımı hasta için yeterli olacaktır Antibiyotikler daha hızlı klinik düzelmeyi sağladığı gibi bakterinin çevreye veya öteki aile bireylerine bulaşmasını da önleyecektir Kusması olmayan hastaya antibiyotiklerin iv verilmesi koşul değildir Çoğunlukla oral tedavi seçim edilir Ülkemizde daha önce izole edilen suşlarda tetracycline ve trimethoprimsulfamethoxazole direnci yoktu Oysa 199495 yıllarında üretilen suşların büyük çoğunluğu tetracycline, trimethoprimsulfamethoxazole ve ampicilin’e dirençli bulunmuştur Fakat hemen şimdi quinolone’lara dayanıklılık yoktur Antibiyotik direncinin saptanmadığı ülkelerde ve bu vesileyle ülkemizde 1994 yılına değin erişkinde tedavide seçim edilen antibiyotik tetracycline idi Sekiz yaşından minik çocuklarda TMPSMZ ya da ampicillin uygundur Bizim 1987 de alternatif ilaç olarak sunduğumuz quinolone’lar 199495′te gerekli birincil seçenek durumuna girmiştir Kendi uygulamalarımıza kadar ofloxacin ile 2 jurnal tedavi Vcholerae’nın dışkıdan eradike edilmesini sağlamaktadır (6) Antibiyotik dozları: Ofloxacin:200 mg lık tabletlerinden 12 saat arayla birer tane, iki gün süreyle Büyüme çağını tamamlamış olanlarda önerilmemekle birlikte 2 jurnal tedavinin, gerekli hallerde sakıncalı olmayacağı görüşü vardır TMPSMZ: 12 saat arayla birer tablet Beş gün zaman ile Tetracycline: Sekiz yaşın üstündekilere, 50 mgkggün, günlük total dozun 2g’ı aşmaması gerekir Beş gün zaman ile Ampicilline: 50100 mgkggün, 4 eşit doza bölünerek alınır Barsak mortilitesini azaltıcılar, antikolinerjikler menfaat yerine zarar verir Vibrio cholerae Bengal 0139 suşlarının TMPSMZ (Trimethoprim Sulfamethoxazole) ve Streptomycin’e dayanıklı olduğu bildirilmiştir(7) Hindistan’da 19931996 yılları aralarında izole edilenlerin ise tamamı Ampicillin ve Furazolidone’a, %25 kadarı Tetracycline’e dayanıklı bulunmuştur, oysa hepsinin Ciprofloxacin, TMPSMZ ve Chloramphenicol’e aklıselim olduğu gözlenmiştir(4) Görülüyor ki 0139 suşları arsında antibiyotik hassaslık açısından farklılık vardır Ama florlanmış kinolonlara dayanıklılık laf konusu değildir Ampirik tedavide, en azından erişkinlerde, birincil seçenek antibiyotik florlanmış kinolonlardan biri olmak zorundadır Korunma: Doğal olarak geçirilen hastalıktan daha sonra oldukça uzun süreli bir bağışıklık kazanılır Buna dayanarak kolera için aşı hazırlama çabaları fazla eskilere iner Uzun yıllar epidemi ortaya çıktığında öldürülmüş vibrio taşıyan solüsyonlar im aşı olarak kullanılmıştır Ancak bu aşının koruyucu etkisinin beceriksiz olduğu görülmüştür Aliminyum ile adjuvanlanmış aynı bakteri süspansiyonları daha uzun süreli etkili bulunmasına karşın hala purifiye aşı üretmek için incelemeler sürmektedir İnaba serotipi ile hazırlanan aşı, öyle ya da böyle Ogawa’ya karşısında da etkin olabilir Tüm bakteri yerine pürifiye polisakkarit denenmiştir Bunu kolera toksininden hazırlanan toksoid aşısı peşine düşüp takip etmiştir Sonraları toksini detoksifiye etmeye lüzum bırakmayan saf B ünitesi hazır ve oral yoldan kullanılmıştır Halen bu konudaki incelemeler toksinin A parçasından mahrum attenue Vcholerae üretimi aşamasındadır Rekombinant DNA teknolojisi ile bu nesil mutant suşlar elde edilmiş ve saha çalışmaları yapılmaktadır(8,9) Kolera epidemileri içme suyuna vibriyonların karışması ile gelişir Epidemiler arasında vibriyonun büyük bir muhtemelen taşıyıcılarda gizlendiği sanılmaktadır Dışkı kültürlerinin taşıyıcılarda olumsuz çıkması olur ya de bakterinin ince barsak ve safra kesesinde bulunmasına karşın kolondan geçerken asit ortamda ölmesinden kaynaklanmaktadır Başka bir teori ise V cholerae’nın enterotoksinini kodlayan plazmidlerdir İki epidemi arasındaki devrede plazmidler 01 antiserumu ile aglütinasyon vermeyen öteki vibriyonları infekte ederek onları toksin salgılar duruma geçirebilir ElTor vibriyonu girdiği ülkeyi basit terketmez Bilhassa lağım sularının arıtılmadığı ülkelerde sıkça bölgesel salgınlar oluşturur İnfekte şahısların büyük oranında belirgin bir diyare görülmemesine rağmen bakterinin aralıksız dışkı ile atılması çevrenin mecburi kontaminasyonuna sebep olur Koleranın çıktığı evdeki bütün aile bireylerinden dışkı kültürü yapılması, bu şekildeki geçici taşıyıcıları yetişmek yönünden gereklidir Bu mümkün olmadığı taktirde ev halkının hepsine antibiyotik verilmesinin bakterinin kaynağını imha etmek açısından yerinde olacağı kanısındayız Lağım sularının karıştığı açık derelerin yakınında kurulan pazarlarda satılan sebzeler ülkemizde vibriyonların bulaş kaynağı olarak dikkate alınmalıdır Her ne dek ABD ve İtalya gibi gelişmiş ülkelerde deha ElTor’un yaptığı ufak salgınlara rastlansa da, sanitasyon düzeyi bozuk ülkelerde bu epidemiler fazla daha büyük çaplı olmaktadır