Mantar enfeksiyonları

Özet

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların kandida çeşitleri bilhassa C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları umumiyetle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu illette kandidaya karşı antikor karşılıkları olağan iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine karşılıkları anerji formunda olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi yahut Addison illetinden rastgele ikisi ile tanımlanır.

Anahtar Sözler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.

Abstract

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection

rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator yine (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.

Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment

Kronik mukokütanöz kandidoz

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların candida çeşitleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar ekseriyetle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sıhhat örgütü) sınıflamasına nazaran KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık çoklukla çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik yahut geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek yahut ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant yahut sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Illetin yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine nazaran çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tarifine nazaran sınıflandırma şu formdadır: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve berbat prognozlu olan geç formdur.

Günümüzde kullanılan sınıflandırma formüllerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.

Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
Etiyopatogenez

Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den çokça kısmında zararsız olarak bulunmaktadır. Gelgelelim bu istikrar bozulduğunda kandidaların ölçüsüz çoğalımı ve invazyonu kelam konusu olmaktadır. Tekrar de bu illette sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından esas nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu illette kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor seviyesi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine karşılık deride anerji halindedir. Tekrar candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya has makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Tekrar bu hastaların sitokin seviyelerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile ihtar sonrasında sitokin karşılıkları incelenmiş; IL2 seviyelerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki istikrarın Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün karşılığı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin olağan olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu yahut NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 seviyesinin epeyce düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün cevapta değerli vazifesi vardır.

Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt öbeğin genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt küme olup, patolojiden sorumlu nahiye kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun marazın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi müspettir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).

Klinik bulgular:

Hastalarda lisanı, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Bu türlü lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid yahut ağız içi protez tasarrufu sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu tekrar çocukluk çağında görülebildiği üzere endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar rastgele bir devirde önümüze çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı ölçüsüz hassaslıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti epey sık olarak gözlenmektedir. Lakin kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.

Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı kelam bahsidir. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan ötürü oluştuğu kestirim edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison illeti da epeyce yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Hatunlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).

KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik canlı hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Öbür komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi umumiyetle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).

Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)

Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Marazdan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak vazife yapmaktadır. Başkaca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Lakin bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir münasebet kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Marazın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu formunda bulgu verir. Bu marazın klinik bulgularının birinci ortaya çıkışı birinci bir yılda olabildiği üzere erişkinlik devrinde de ortaya çıkabilmektedir. Marazın birinci klinik bulgusu olan kandidoz çoklukla birinci beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison illetidir (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına nazaran belirtilmektedir.

Tıpkı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan farklı faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara nazaran klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison illeti nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet başka etnik kümelere nazaran daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yanda etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Kimi HLA doku kümeleri ile benzeri klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison illeti olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).

Tablo III. Endokrin tutulumların görülme nispetleri
Tanı

Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun mekanı ve tipi hakkında haber veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı epeyce kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş kümesi ve klinik bulgulara nazaran tanıda istenmesi gerekli haberleri içermektedir .

Tablo IV. Tanı metotları
Tedavi:

Antifungal tedaviler: Mikostatin birinci sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan tesiri yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi daima ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).

İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yolları de denenen sistemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda süreksiz düzelme sağlar (29). Kandida-specific aktarım factor antifungal tedavilerle tesirli olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yeniden muvaffakiyet ile uygulanan tedavi usulleri arasındadır (31).