Mikrorna(Mirna) Nedir?

Genetikte, mikroRNA (miRNA) yaklaşık 2123 nükleotit uzunluğunda tek iplikçikli RNA molekülü türüdür, gen ifadesinin düzenlenmesinde rol oynar miRNA'lar kodlamayan RNA'lardandır, yani DNA'dan transkripsiyonu yapılan ama proteine çevirisi yapılmayan genler göre kodlanırlar PrimiRNA olarak adlandırılan primer transkriptler işlenerek, önce premiRNA adlı kısa sapilmik yapılarına, sonra da fonksiyonel miRNA'ya dönüşürler Olgun miRNA moleküller bir ya da daha fazla mesajcı RNA (mRNA) ile kısmî tamamlayıcıdır ve esas işlevleri gen ifadesini aşağı ayarlamaktır 1993'te Lee ve alıştırma arkadaşları göre Victor Ambros laboratuvarında keşfedilmişlerdir, ama mikroRNA terimi birincil 2001'de kullanıma girimiştir

Oluşumu ve İşlenmesi

MiRNAprocessingsvgpng
MicroRNA (miRNA) prekursör mikroRNA (premiRNA)'dan meydana gelir, o da bir mikroRNA primer transkriptinden (primiRNA'dan) meydana kazanç


miRNA'yı kodlayan genler tamamlanmış olgun miRNA molekülünden fazla daha uzundur miRNA'lar önce ilk (primer) transkript, veya primiRNA olarak yazılırlar, bu transkriptlerin birer başlığı ve poliA kuyruğu vardır Bunlar operasyon görüp gözenekli olan çekirdeğinde premiRNA olarak aşina kısa, 70 nükleotit uzunlukta, sapilmik şekilli, öncül (prekürsör) yapılara dönüşür Bu işlenme hayvanlarda Mikroişlemci karışık (İng Microprocessor complex) adlı bir protein kompleksi kadar gerçekleştirilir Mikroişlemci karmaşık'te Drosha adlı bir nükleaz, ve Pasha adlı çift iplikçikli RNA bağlayıcı protein bulunur
PremiRNA'lar sonra sitoplazmada Dicer adlı endonükleaz ile etkileşerek olgun miRNA'ya dönüşürler Dicer bununla beraber RNAindüklenmiş susturma kompleksi (İng RNAinduced silencing complex; RISC) oluşumunun başlatır Bu kompleks miRNA ifadesi ve RNA interferanstan kaynaklanan gen susturmasından sorumludur
Bitkilerde miRNA oluşumunun yolu, Drosha'nın homologlarının olmamasından nedeniyle hayvanlardakinden birazcık farklıdır; onun yerine Dicer homologları tek başlarına birkaç işlem aşamasını yürütürler Hem intronik sapilmiklerden meydana gelen miRNA'ların oluşumunda da Drosha yok, Dicer devir alır DNA'nın anlamlı veya zıt manalı iplikçiği de miRNA'nın oluşumunda kalıp işlevi görebilir
PremiRNA'nın verimli bir şekilde işlenmesi için, sapilmik yapısının hem 5', ayrıca de 3' ucunda tek iplikçikli RNA uzantıların olması gerekir Bu tek iplikçikli RNA motiflerin bileşimlerinden çok uzunlukları son derece önemlidir, işlenmenin gerçekleşebilmesi için İnsan ve sinek primiRNA'larının bir biyoenformatik analizi, fazla benzer yapısal bölgelerin varlığını göstermiş, bunlar, bazal kısımlar, aşağı saplar, yukarı saplar ve uç ilmikler olarak adlandırılmıştır; evrimsel olarak korunmuş bu yapılara dayanarak primiRNA'nın termodinamik profilleri tanımlanmıştır Drosha kompleksi, RNA molekülünü yelken direği ilmikten yaklaşık 22 nükleotit uzaktan keser Çoğu premiRNA'da tepesinde bir ilmik olan çift sarmallı bir yapı yoktur Bu seçiciliğin birkaç mümkün açıklaması vardır Bir ihtimal, 21 baz çiftinden uzun çift sarmallı RNA'nın enterferon tepkisi ve hücrenin antiviral mekanizmasını harekete geçirmesidir Bir diğer akılcı izah etme premiRNA'nın termodinamik profilinin hangi iplikçiğin Dicer kompleksine dahil olacağını belirlemesidir
Dicer premiRNA sapilmiğini kestikten daha sonra iki tamamlayıcı kısa RNA molekülü meydana gelir, fakat bunlardan sadece biri RISC kompleksine dahil olur RISC kompleksinin içinde yer alan bir RNAz olan argonaute'un etkisiyle bu ikisinden 5' ucu daha kararlı olanı seçilip komplekse dahil olur Bu iplikçik kılavuz iplikçik (İng guide strand) olarak adlandırılır Öbür iplikçik, antikilavuz veya gezgin iplikçik olarak adlandırılır, RISC kompleksinin substratı olarak sindirilir Faal RISC kompleksine entegre olduktan daha sonra miRNA'lar kendi bütünleyici mRNA molekülleri ile baz eşleşmesi yapar ve argonaute proteinleri kadar mRNA'nın yıkımına niçin olurlar

Gözenekli Olan İşlevler
miRNA'nın işlevinin gen düzenlemesi olduğu anlaşılmaktadır Bu amaçla bir miRNA bir ya da daha fazla mRNA'yı tamamlayıcıdır Hayvan miRNA'ları çoğunlukla 3' UTR bölgesine tamamlayıcıdırlar, bitki miRNA'ları ise mRNA'ların protein kodlayıcı kısımlarına tamamlayıcıdır miRNA'nın mRNA ile eşleşmesi bazen protein çevirisini engeller ve ara sıra de mRNA'nın kesilmesini (RNA interferansa benzer bir süreçle) kolaylaştırır Çoğu hayvan miRNA'sı protein çevirisini engeller, çoğu bitki miRNA'sı da mRNA'yı keserek çalışır miRNA'lar hem amaç mRNA'ya karşılık gelen genomik bölgelerde DNA metilasyonuna neden olabilirler miRNA'lar kendilerini tamamlayan bir grup proteinle (mikroribonükleoproteinler miRNP) birlikte işlev görürler
miRNA'nın etkileri birincil 1993'te Victor Ambros ve alıştırma arkadaşları tarafından C elegans solucanında keşfedildi miRNA'ların varlığı değişik bitki ve hayvanlarda teyid edilmiştir Ökaryotik miRNA genlerinin benzerleri bakterilerde de bulunmuştur, bunlar mRNA ile eşleşerek mRNA çokluğunu ve çevirisini teftiş etmektedirler, ancak bu süreçte Dicer enziminin bir benzeri yer almadığı için bu RNA'lar genelde miRNA olarak sayılmamaktadırlar
Bitkilerde kısa enterferans RNA'ları (İng shortinterfering RNA; siRNA kısaltmasıyla anılır) viral RNA'nın transkripsiyonunu engellemeye yarar siRNA çift sarmallı olmasına rağmen, tesir mekanizması miRNA'nınkine yakından aynı, saç firkete yapıları göz önüne alınırsa bu benzerlik daha da çarpıcıdır siRNA'lar gen denetimine de yararlar, miRNA'lar gibi

Gen Aktivasyonu
Çift iplikçikli RNA (İng double stranded RNA'dan dsRNA olarak kısaltılır) gen ifadesini keza etkinleştirebilir de, buna minik RNA indüklenmiş gen aktivasyonu(İngilizce small RNAinduced yine activation veya RNAa) Gen promotörlerinin dsRNA ile hedeflenmesi, ilişkili genlerde güçlü bir transkripsiyon aktivasyonu yaratabilir İnsan hücrelerinde bu ayrıca sentetik dsRNA ile (ufak etkinleyici RNAya da İng small activating RNA ya da saRNA), hem de endojen miRNA için gösterilmiştir

miRNA Sinyalizasyonunun Belirlenmesi ve Manipülasyonu
Bir miRNA'nın aktivitesi bir kilitli nükleik asit türü olan bir morfolino veya 2'Ometil RNA oligo kullanılarak denek olarak bloke edilebilir miRNA'nın olgunlaşmasındaki adımlar, bloke edici oligonükleotitler ile engellenebilir Bir miRNA'nın mRNA üzerindeki bağlanma yeri de bir oligo göre sterik olarak bloke edilebilir

miRNA ve Hastalık
miRNA ökaryotik hücrelerin bayağı işlevinde yer aldığı gibi, miRNA'nın bozuk çalışması da hastalığa neden olur Kanser, nöroloji, kardiyoloji, viroloji'de bu konuda incelemeler sürmektedir

miRNA ve Kanser
Birkaç miRNA ile bazı kanser tipleri arasında ilişkiler bulunmuştur
Fazla cmyc (farklı alanlara yönlendirilmiş kanserlerde rol oynayan bir protein) üreten bir fare türünde yapılan çalışmalar miRNA'nın kanser gelişmesine tesir ettiğini göstermiştir Lenfomalarda yer alan miRNA'ları bilhassa fazla miktarda üretmek üzere planlanmış farelerde 50 gün içinde kanser gelişmiş ve bunlar iki hafta peşinde ölmüşlerdir
Bir öteki çalışmada, hücre çoğalmasını düzenleyen E2F1 proteininin iki herif miRNA tarafından inhibe edildiği gösterilmiştir miRNA, mesajcı RNA'ya bağlanarak gen aktivitesine etki eden proteinlerin çevrimini engellemektedir
miRNA kodlayan 217 genin etkinliği ölçülerek bambaşka kanser tiplerini ayırdebilen gen aktivite örüntüleri bulunmuştur miRNA profilleri kanserlerin sınıflandırılmasına yarayabilir Böylece hekimler bir kanser dokusunu analzi edip onun hangi dokudan yayılmış olduğunu anlayabilir ve benzersiz doku tipine tarafından çare planlayabilirler Kronik lenfositik lösemili hastaların bu kanserin hızlı mı yavaş mı büyüyen türünü taşıdıkları iyi anlamak için miRNA profillemesi kullanılabileceği gösterilmiştir

miRNA ve Kalp Hastalığı
miRNA fonksiyonunun kalpteki global rolünün anlaşılması için fare kalbinde miRNA olgulaşması engellenmiş ve miRNA'nın bu organın gelişmesinde manâlı bir rol oynadığı görülmüştür miRNA expression profiling studies demonstrate that expression levels of specific miRNAs change in diseased human hearts, pointing to their involvement in cardiomyopathies Keza, emin miRNA'lar üstünde yapılan incelemeler kalp gelişimi esnasında miRNA'ların farklı rolleri olduğunu göstermiştir
*